Muchas gracias por vuestra participación, por vuestra asistencia. Cada día vemos a más gente conectada. Como sabéis, estas son unas sesiones de comité molecular un poco diferentes y, como hay gente nueva, sí nos gustaría comentar rápidamente un resumen de en qué consisten estas sesiones. Pon la pantalla grande, Juanca. En qué consisten estas sesiones, que básicamente tienen un objetivo de formación, formar a todos nosotros en la caracterización molecular de tumores sólidos, pero con una perspectiva de utilidad clínica. Forma parte de una de las estrategias del servicio del programa de medicina de precisión dentro del servicio de Oncología Médica y son unas sesiones orientadas a molecular. No es una sesión de casos clínicos. Como veréis, nos vamos a centrar mucho más en el molecular y qué impacto tiene en el paciente. Estoy oyendo un eco, no sé de quién, creo que es Anabel. Son unas sesiones que tienen mucho trabajo previo, sobre todo por el ponente, que en las semanas previas se encarga de la seleccionar el caso, todos los informes moleculares disponibles, la bibliografía y preparar una presentación con ayuda del equipo de soporte del comité molecular y, por supuesto, del oncólogo referente de cada paciente que se discute. Siguiente. Consiste en una presentación del caso, pero con esa perspectiva molecular y con una discusión guiada por el propio presentador, por el propio ponente, unos 25, 30 minutos, seguido de unos 15 minutos luego de discusión. Entonces, en esta discusión, como es por Zoom y no es presencial, lo mejor es que hagáis vuestros comentarios en el chat y yo lo os voy a registrar, los voy a apuntar y al final de la presentación podemos ir comentando. Simplemente comentaros que en todo comité molecular oficial, no estas sesiones formativas, siempre tiene que haber una conclusión y unos puntos claves que establezcan cuál es la descripción de esta alteración molecular que se encuentre y un poco cuál es el impacto terapéutico, que al final es lo que a nosotros como oncólogos nos interesa. Veréis que a lo largo de los casos clínicos, ya pasó con Elia, ya pasó con Marta, y hoy lo hará Juan Carlos y presentarán simulaciones de cómo sería un una presentación del comité molecular en un determinado momento del caso clínico. Así que dicho todo esto, le doy la palabra a Juan Carlos Laguna, que es nuestro R3 y es el encargado de presentar hoy el caso molecular. Juan Carlos, cuando quieras. Hola, buenos días. ¿Se me escucha bien? Sí, perfectamente. Perfecto. Como ha comentado Laura, vamos a comentar un caso clínico que pensamos que es importante, tanto por su historia oncológica como su historia molecular y, en especial, cómo se llegó al diagnóstico molecular, en este caso es muy importante y otros factores que intervinieron. Entonces, el caso de nuestra paciente es una mujer de 69 años, no fumadora, que tenía antecedentes de cáncer de pulmón en otro centro y acudió al Hospital Clínic de Barcelona en julio del año 2020 por focalidad neurológica. A raíz de esto, se decidió el ingreso y sale el diagnóstico de una masa pulmonar, junto con tres lesiones a nivel cerebral compatibles con metástasis. Entonces se hizo una biopsia de la lesión pulmonar, obteniendo como resultado un cáncer de pulmón de células no pequeñas y no se obtuvo suficiente muestra para el análisis molecular. Adicionalmente, la paciente nos contó que tenía antecedentes de cáncer de mama en su familia, en una tía y en su sobrina. En este momento creo que es importante que sepamos cuál es la historia oncológica de la paciente. Y es que en febrero del año 2019, de forma incidental, se le diagnosticó de un adenocarcinoma de tipo lepídico, un estadio 2A, localizado en el lóbulo inferior izquierdo y por ser localizado, no se realizó un estudio molecular, se trató mediante cirugía y con quimioterapia adyuvante posterior. Sin embargo, en el control inmediato después de terminado el tratamiento, se le diagnosticó de un segundo primario pulmonar. En esta ocasión, en el lóbulo superior derecho y era un adenocarcinoma de tipo acinar. Tampoco tenemos estudio molecular y siguió en control de esa paciente después de la cirugía y se le diagnosticó una tercera masa en lóbulo inferior derecho que se categorizó como de aspecto inespecífico, por lo que se decidieron controles. Esto es el resumen de los tres tumores pulmonares. Tenemos el primer tumor que no tenemos estudio molecular, así como del segundo que tampoco lo tenemos por haber sido estadios localizados, y del tercero que analizamos en el Hospital Clínic, que no lo tenemos porque no se obtuvo suficiente muestra para molecular. Además, ahora vemos que la paciente tiene una enfermedad metastásica. Y en este momento, nos podemos plantear de dónde viene esta enfermedad metastásica, del primero, del segundo, o del tercero. Para ello, lo primero que hicimos es pedir de manera simultánea una biopsia líquida y pedimos las muestras del segundo tumor de pulmón de Mollet. En el análisis vimos que la paciente presentaba una mutación en el gen EGFR en el exón 21, con un PD L1 del cero por ciento. Sin embargo, obtuvimos también el resultado de la biopsia líquida, que informa que hay una presencia de una mutación en el gen EGFR, pero en esta ocasión en el exón 20, una inserción. Entonces nos planteamos ¿qué significado tiene esto?, encontrar 2 mutaciones distintas y además en momentos distintos, ¿de dónde viene la enfermedad metastásica? Como se ha mencionado ya en sesiones previas, cada día más la biopsia líquida es una técnica más presente porque nos permite analizar de una forma fiable el perfil molecular de los tumores de una forma no invasiva. Y esto es muy importante en el cáncer de pulmón, porque hasta el 20 o 30 por ciento de los casos no tenemos suficiente muestra para dicho estudio. En cuanto al gen EGFR, se trata de un gen que codifica a un receptor transmembrana que con actividad tirosina quinasa y que está implicado en la supervivencia y proliferación celular. Se establece que las mutaciones de este gen intervienen en torno al 10 al 15 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en Europa y que, aunque no exclusivamente, suelen tener un fenotipo clásico de mujeres no fumadoras y con un subtipo histológico de tipo adenocarcinoma. Las mutaciones clásicas son las activadoras que están presentes en el exón 19 y en el 21, y se establece que hay mutaciones que son dianas terapéuticas para los fármacos que se han desarrollado específicos y otras mutaciones que son resistentes a dichos fármacos, entre ellos las inserciones del exón 20, como explicaré más adelante. Volviendo al caso de nuestra paciente, tenemos esta discordancia entre la biopsia líquida y el perfil molecular del segundo tumor, por lo que decidimos desempatar y pedirlas muestras del primer tumor que nos informan que ahí está presente la mutación en el EGFR, la misma que encontramos en sangre, una inserción del exón 20. Y por lo tanto, junto con unas pruebas que solicitamos de estadiaje con una PET-TAC, que nos informan que hay una recidiva en el lecho quirúrgico de la primera cirugía y todo ello sería compatible con que la enfermedad metastásica, en este caso, procede de una recidiva del primer tumor pulmonar. Entonces, las inserciones del exón 20 en el gen EGFR representa hasta el cuatro por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón en célula no pequeña. Y si tenemos en cuenta la población EGFR mutada, representa en torno al 10 al 12 por ciento. Los tipos de mutaciones pueden ser inserciones o duplicaciones y, como vemos, esto sería un gen EGFR normal donde tenemos un dominio extracelular, dominio intracelular. Y es importante destacar que dentro de la intracelular tenemos una región reguladora de la activación y en la región que interviene en la actividad tirosina quinasa. Las inserciones actúan cambiando la conformación de la región reguladora, transformándola en una región activada y que hace que esté expuesta el lugar de unión a la TP. Esto es importante destacarlo porque este tipo de mutaciones se establece que son resistentes a los inhibidores tirosina quinasa de primera y de segunda generación, porque el cambio de conformación podría estar tapando el lugar de unión al fármaco. Lo que no tenemos muy claro a día de hoy es la eficacia de los inhibidores de tercera generación como es el osimertinib. Esto es un trabajo en el que en una cohorte china de 1.000 pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado EGFR mutados, hasta el 27 por ciento de los pacientes presentaban una inserción del exón 20 dentro de la población exón 20. En este momento es cuando queremos simular como si presentáramos a la paciente en un comité molecular. La primera parte, como ha explicado Laura, sería establecer el nivel de accionabilidad que usamos habitualmente a 2 escalas, ONCOKB o ESCAT. Las dos establecen distintos niveles de acuerdo a la aprobación de fármacos dirigidos contra estos biomarcadores. Decir que en el caso de las inserciones del exón 20 tendrían un ONCOKB de 2. Sin embargo, si a día de hoy lo ponemos en la plataforma, no se establece que es un nivel 3A, puesto que no están actualizados con los datos del año 2020. También sería un nivel de accionabilidad ESCAT 2A. En cuanto a la orientación terapéutica que nos plantearía en el comité, sería realizar tratamientos dirigidos para EGFR. En ese momento, en el momento en que vemos a la paciente, ¿qué tipos de terapias teníamos disponibles? En nuestro centro teníamos disponibles el osimertinib porque se podría haber incluido en ensayos clínicos, pero en ese momento no teníamos abiertos. Y finalmente, lo que nos podrían decir como otras recomendaciones es un control temprano, dado que no sabemos realmente la eficacia del osimertinib en el exón 20 y se podría incluir en el estudio SCAN que explicaré más adelante. Recapitulando todo, en agosto de 2020 tenemos a nuestra paciente que presenta una recidiva del primer tumor primario que es un EGFR exón 20 con enfermedad metastásica procedente del mismo, y un tercer tumor pulmonar primario, pero que en principio estaba localizado. Sin embargo, la paciente presenta un deterioro clínico importante con mucha clínica neurológica, por lo que no se puede considerar como una enfermedad oligometastásica, y se inició el 12 de agosto osimertinib a dosis de 80 miligramos día. Este es un resumen de las publicaciones que hay de la eficacia del osimertinib en EGFR exón 20, A dosis de 80 miligramos al día, los datos son pobres. Las tasas de respuestas varían del cero al cinco por ciento con PFS en torno a tres o cuatro meses. Bajo el racional de estudios preclínicos, se ha visto que el osimertinib a dosis de 160 miligramos podría tener una mayor eficacia y esto es un estudio fase dos, el ECOG-ACRIN, que en 20 pacientes expuestos a dichas dosis se vio que las tasas de respuestas eran de un 25 por ciento con PFS de 9,7 meses. Nuestra paciente se inició en agosto el tratamiento y presenta un beneficio clínico rápido independiente del uso de corticosteroides. Además, la evaluación radiológica presenta una estabilidad de la enfermedad. Sin embargo, a finales de noviembre, inicios de diciembre, la paciente presenta una progresión de las lesiones a nivel de C4, que se me ha olvidado mencionar, pero en el PET de agosto ya lo vimos, esta lesión en C4 y a nivel cerebral junto con deterioro clínico. Cada día es más importante en oncología conocer el tipo de resistencias a los tratamientos dirigidos que usamos. Las resistencias las podemos clasificar como primarias o secundarias después de la exposición de estos fármacos. Y en el caso de EGFR exón 20, no conocemos realmente el tipo de mutaciones de resistencia porque las que conocemos a día de hoy se refieren después de haber estado expuestos a inhibidores de primera y de segunda generación, que ya sabemos que son resistentes per se. Las preguntas que nos deberíamos plantear en nuestra paciente es : ¿qué tipo de resistencia ha presentado al osimertinib?, ¿es una resistencia primaria?, ¿es una resistencia adquirida?, y si el tipo de resistencia que ha presentado nos puede guiar en la terapia. Ahora sería el momento de introducirlo en otro comité molecular. En este caso el nivel de accionabilidad sería el mismo que en la primera ocasión puesto que no ha cambiado la mutación, no pensamos que haya una mutación secundaria de resistencia. La orientación terapéutica sí que cambiaría. En este caso, sería usar de forma dirigida una terapia específica contra inserciones en el exón 20 del gen EGFR. ¿Qué terapias dirigidas tendríamos disponibles? Podríamos solicitar el TAK-788 en uso expandido. Y como otras recomendaciones, en esta ocasión ya hemos podido incluir a la paciente en el estudio SCAN. En cuanto a las moléculas que se han desarrollado de forma específica para el exón 20 son, por un lado, el poziotinib, el TAK-788 o el anticuerpo Amivantamab. Mencionar que, como podemos ver, las tasas de respuesta son sustancialmente mejores que con inhibidores de tercera y de primera, porque realmente eran resistentes, hasta alcanzaron de un 43 por ciento en el caso del TAK-788. Las PFS rondan en torno a siete u ocho meses, aunque sobre todo en el caso de la Amivantamab son fármacos tóxicos. El Mobocertiniv, que es el TAK-788 es un un inhibidor tirosina quinasa, especialmente diseñado para inhibir al EGFR exón 20 y HER2 que, como podemos ver aquí, no solo inhibe in vitro al exón 20, sino que inhibe a todo el resto de mutaciones de una forma potente. Este es el estudio fase dos, que se presentó en el año 2020, en el que 28 pacientes con cáncer de pulmón en célula no pequeña exón 20, se les expuso a TAK-788, y lo que vemos es que, aunque la tasa de respuesta sea el 40 por ciento, casi todos los pacientes presentaron disminución del tamaño de las lesiones con respuestas mantenidas en el tiempo. Además, se vio que fue un fármaco bien tolerado. Este es el ensayo clínico que teníamos disponible a inicios de año para pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña exón 20 no tratados previamente. Sin embargo, en el momento actual no podemos incluir a la paciente porque ya está cerrado. Como contestación a las preguntas que habíamos planteado en ¿qué tipo de resistencia presenta nuestra paciente? Pensamos que es una resistencia de tipo primario. Esta a día de hoy, no nos puede guiar esta resistencia a la selección del tratamiento y lo que hemos decidido es, por un lado, realizar tratamiento local sobre la lesión cervical con radioterapia y está pendiente de neurocirugía para valorar la recepción de las lesiones cerebrales sintomáticas y del uso del TAK-788. Como resumen de la historia oncológica de nuestra paciente, ha presentado tres tumores primarios, actualmente metastásica, y dos de los tumores primarios son EGFR mutados. No he comentado que durante la evolución en el Hospital Clínic, la paciente se le ha diagnosticado de un cuarto tumor primario, en este caso un carcinoma basocelular. Nos podemos preguntar: ¿por qué nuestra paciente ha presentado tantos tumores primarios? ¿Acaso ha estado expuesta a agentes ambientales que le haya provocado esto? ¿Tiene algún tipo de predisposición familiar o simplemente la pobre ha tenido mala suerte? Y para ello, se le ha hecho una entrevista exhaustiva, tanto de factores familiares, ocupacionales, se ha derivado a la paciente al consejo genético y se la ha incluido en dos estudios, el estudio SCAN y el MIRROR, que pretenden evaluar la interacción de estos factores. Lo curioso es que la paciente, antes de llegar al consejo genético, nos aporta un informe de casualidad sobre su sobrina, que tenía cáncer de mama, que se estudió en otro centro y nos informan de que tiene una variante patogénica del gen PALB12. Y entonces se nos dispararon las alarmas porque el gen PALB12 es un gen supresor de tumores cuya mutación está descrito como un síndrome de cáncer hereditario. El PALB12 es un "partner" y un localizador del RCA. Interviene junto con él en la reparación del ADN a nivel de la recombinación homóloga. Se establece que es un gen, su mutación está implicado en un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama, tanto mujer como en hombre. Sin embargo, también se ha visto que está implicado en cáncer de ovario y en cáncer de páncreas. En cuanto al cáncer de pulmón, no está incluido dentro del espectro de las mutaciones de PALB2, que creo que antes he dicho PALB12, y es PALB2. A la paciente la incluimos en el estudio SCAN. Mencionar que este es un estudio que está abierto en el hospital Clínic, en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña. Se estudia, por un lado su historia personal y familiar de cáncer, junto con los carcinógenos ambientales a los que ha estado expuesto. Todo ello se correlaciona con el perfil molecular de los tumores que desarrollan. Este es el árbol genealógico que realizamos a la paciente en el estudio y, como podemos ver por parte materna, tiene antecedentes familiares de este cáncer de mama a edades tempranas. Por un lado, su madre, su tía y su abuela. Pero es que su sobrina, la que es portadora de una mutación en PALB2, también lo presenta. Cuando derivamos a la paciente que está representada aquí con una flechita a consejo genético, nos informan que se confirma la mutación en PALB2. Y por lo tanto, nos podemos plantear qué relación hay entre el PALB2 y cáncer de pulmón. Nuestra experiencia en el hospital Clínic es que si nos preguntamos cuántos pacientes con cáncer de pulmón se les ha estudiado la variante de PALB2, la respuesta sería ninguno. Pero si lo planteamos desde otro punto de vista es ¿cuántos de los pacientes con variantes patogénicas de PALB2 han presentado un cáncer de pulmón? Y la respuesta es que ha habido cuatro casos en distintos pacientes que presentan cáncer de pulmón siendo portadores de una mutación en PALB2. No nos podemos olvidar que el cáncer de pulmón en su carcinogenésis es fundamental la exposición a distintos carcinógenos ambientales, y por ello en el estudio SCAN también se les pregunta sobre ellos. Entre ellos, cabe destacar el radón, que es la primera causa de cáncer de pulmón en pacientes no fumadores como es nuestra paciente. Y lo que hicimos fue preguntarle a la paciente dónde había vivido para estimar a qué concentraciones de radón había estado expuesta. Entonces, este es el mapa que estima la exposición a radón a nivel de España y nuestra paciente es originaria de Fonelas, un pueblo de Granada, que aunque no está bien reflejado en el mapa a qué radón está expuesto el pueblo, sí sabemos que está cerca de la Sierra Nevada, que tiene altas concentraciones. Sin embargo, lo que nos explica la paciente y que es lo curioso, es que vivía en una casa cueva, es decir, vivía en una casa insertada en una cueva, aunque con un ventanal, pero mal aireado. Así que cuidado donde pasáis vuestras vacaciones porque podréis estar expuestos a altas concentraciones de radón. La paciente después de 20 años se traslada a la provincia de Barcelona, viviendo en Mollet y en otros tres municipios, todos ellos expuestos a más de 400 bequerelios de radón, que ellos se consideran muy por encima de lo recomendado por la Unión Europea y por la OMS. Esto sería el resumen de los carcinógenos a los que ha estado expuesta nuestra paciente. A destacar, que ha sido fumadora pasiva porque el marido fumaba, y más de 60 años expuesta a altas concentraciones de radón, tanto en la casa cueva como aquí en Barcelona. Entonces, lo siguiente que queríamos analizar es la exposición a la que he estado expuesta nuestra paciente. Sin embargo, no lo podemos medir de forma directamente en su casa porque ya ha vendido la casa cueva y lo que pretendemos realizar es una estimación indirecta. Para ello contamos con la ayuda de Javier Elío, que es un experto mundial a nivel de mapping de radón, junto con la Universidad Politécnica de Madrid. Lo que realizaremos es un estudio del suelo de Fonelas con mediciones directas, junto con las concentraciones de radón y uranio del material sobre el que se edifica. Con todo ello, nuestra hipótesis es que nuestra paciente, que es portadora de una variante patogénica de PALB2, al haber estado expuesta durante toda su vida a concentraciones bajas de radioactividad, ha desarrollado tres tumores primarios de pulmón y uno de cutáneo, y no ha desarrollado cualquier tipo de cáncer de pulmón, sino dos de ellos son EGFR mutados. Con todo ello, nos podemos plantear: ¿acaso hay una relación entre la alteración de la reparación del ADN y el tipo molecular de cáncer que se desarrolla? Para responder a estas preguntas, los estudios SCAN y MIRROR pretenden evaluarlos. Ya tenemos datos de otras cohortes similares, como son el caso del de la cohorte del Li-Fraumenni, en el que ya ha habido un paciente como el que exponemos aquí, que presentó tres tumores cutáneos y finalmente dos tumores primarios de pulmón y presentó en este caso un EGFR exón 20, como nuestra paciente, y el segundo un exón 21, dos mutaciones distintas. Mencionar simplemente que en esta cohorte se vio que el cáncer de pulmón era habitualmente el evento final de los pacientes. Con todo este caso, lo que hemos querido representar un poco e intentar es romper con los mitos de que el cáncer de pulmón es fundamentalmente solo por el tabaco, y es que en manuales como el DeVita, en el que están basados nuestro conocimiento, deja al radón como un factor meramente ocupacional y como los factores genéticos como algo inespecífico que no se sabe y que no tiene un papel relevante en el cáncer de pulmón. Porque si no podemos detectar el problema, no lo notificamos; si no se notifica, no existirá dicho problema; y si no existe, no lo podemos prevenir. Todo ello plantea preguntas que no podemos responder: ¿cuán importante no es en nuestra población de cáncer de pulmón la predisposición genética? ¿es algo habitual, es algo muy raro? Es algo sobre lo que estamos aprendiendo oncólogos y genetistas, sobre la asociación entre el perfil molecular del tumor y la genética. Y todo ello es muy importante para saber cómo se desarrolla el cáncer de pulmón, conocer la interacción ambiente y genética. Esto es todo. ¿Alguna pregunta? Muchas gracias, Juanca. Tenemos unas cuantas preguntas. La primera pregunta es: ¿qué porcentaje de casos tenemos en el Clínic en los que se detecta al exón 20 desde que se implementó un [inaudible] hace tres o cuatro años, similar a lo reportado? Se lo hemos preguntado a Cris. Básicamente, ella puede responder porque es ella la que tiene el conocimiento. Primero de todo, felicidades, Juan Carlos por el caso. Contestando a la pregunta que se ha realizado, hasta la fecha y con lo que reportamos este año, la prevalencia de EGFR en secciones del exón 20 del Hospital Clínic es de el 1,2 por ciento menos de los casos. Es un poco más baja de lo que está reportado, pero si no recuerdo mal, el estudio que has comentado era de una cohorte china donde la prevalencia es mucho mayor, normalmente en Asia. Sí, efectivamente. Has comentado alguna vez PALB12, pero luego has corregido muy bien, Juanca. Es la manía. Yo tengo una pregunta. Es que no sé si lo has comentado, Juan Carlos, pero el resultado de biopsia líquida al inicio, la frecuencia alélica de la mutación del EGFR exón 20, ¿cuál es? A verlo, era del 0,9. Claro, como se detectaba una, pero no la otra, dependiendo de la frecuencia para saber si realmente cupiese la posibilidad de que hubiese la otra, pero no se estaba identificando. La frecuencia es de 0,3 por ciento. ¿La del 21 dices? No, la del 20. El 20. La biopsia líquida. Os comparto pantalla si tenéis. Otra de las preguntas, un comentario era que cuando vimos la mutación de PALB2, esta paciente, lo que hicimos fue hablar con el equipo de genetistas del hospital para que nos dijeran si había más casos. Esta paciente es el primer caso y luego miramos los otros casos que ha comentado antes Juanca, son casos de pacientes portadores, estudiados por un síndrome, por un ovario o por páncreas, creo que había otro, pero que tenían entre sus antecedentes familiares casos de cáncer de pulmón. Pero claro, de esos casos de cáncer de pulmón, no tenemos acceso al molecular, así que no sabemos qué tipo de cáncer de pulmón tenían. Eso sería muy interesante de evaluar, que ya comentaremos más adelante si llegamos a encontrar el resultado de alguno de ellos. Pregunta, ¿la interacción de PALB2, germinal y radón? El caso de cáncer de pulmón es genética, en consejo genético, es un poco especial, no vemos exactamente lo mismo con los pocos casos que hay reportados y las cohortes tan pequeñas y no se da la anticipación que se da con otros síndromes, como el de mama y ovario o como el síndrome de Lynch. Se ve que puede ser más frecuente y que probablemente tenga una asociación con determinadas alteraciones moleculares somáticas, pero no se ve ese fenómeno de anticipación ni siquiera con las cohortes de Li-Fraumeni. Y en este caso es una paciente y una de nuestras hipótesis y un poco lo que habíamos discutido y hablado Juanca, Cristina y yo, y con Belén, por supuesto, era cómo podríamos explicar eso, y yo creo que son solo hipótesis, pero un rol importante en cáncer de pulmón es la exposición al carcinógeno. Probablemente necesite el pulmón una exposición crónica a esas dosis de radioactividad para desarrollarlo, y normalmente, como pasa en Li-Fraumenni, hacen antes otro tumor. Probablemente, la supervivencia tiene que ver con que antes los pacientes tenían una supervivencia más corta, entonces se les diagnosticaba un cáncer de mama o de un sarcoma o de otro tipo de tumor. No sobrevivían a esos tumores y no llegaban a ser el cáncer de pulmón. Y ahora lo que vemos es que esos pacientes tienen una supervivencia más larga y acaban haciendo su segundo tumor y vemos que es un evento tardío y que además es la causa de muerte, porque la mayoría de ellos se diagnostica como enfermedad avanzada. Así que es al final una responsabilidad nuestra identificar qué poblaciones de esas son de riesgo, y cómo podemos identificar esa población de riesgo, cómo meterlos en los programas de consejo genético de "screening", o de lo que necesiten, y es una de las cosas que está haciendo Juanca en el estudio SCAN. "El nuevo ensayo incluirá PALB2 y también veremos si podemos conseguir para el cliente 360". Claro, eso sería ideal, poder tener ese tipo de alteraciones. Lo único que desde el punto de vista regulatorio no tengo yo muy claro, porque hay países que son muy limitantes en cuanto a los datos germinales. Y no sé si es tan sencillo como reportarlo y decirlo a valorar una confirmación o no. Eso probablemente los biólogos no nos puedan ver más información desde el punto de vista, o los genetistas, la gestión de datos germinales en un diagnóstico de biopsia líquida. Claro, esto es campo que está evolucionando, se aguardan, tampoco se moja, simplemente te sugieren que puede ser germinal, pero en ningún momento te lo confirma. A día de hoy, como tú dices, el mol estándar es el otro. Pero es verdad que a medida que estas tecnologías demuestren reproducibilidad y concordancia, es muy probable que sea una forma inicial de "screening", como también probablemente lo será el secuenciar el DNA a tumoral en tejido. A día de hoy lo que hacen es bloquearlo, lo limitan completamente, filtran todas las alteraciones germinales con frecuencias por encima del 50 por ciento y, por ejemplo, uno de los casos del Li-Fraumenni es un caso que tenía la mutación germinal de TP 53 positiva en biopsia líquida, que el resultado fue negativo y que cuando luego hablamos con un laboratorio de biopsia líquida nos dijeron "Podéis mirar lo germinal", y efectivamente se diagnosticaba, o sea que es fácilmente diagnosticable, son las mutaciones patogénicas que incluyen los paneles somáticos, desde el punto de vista técnico, sí, luego ya lo de la gestión de datos y esas cosas, ya. Sí, hay que tener en cuenta que el, [inaudible] concretamente el BRCA 1 sí están cubiertos todos los exones, pero el BRCA 2 no, los más frecuentes, pero no todos. Y PALB2, no sé qué cobertura tiene. También es verdad que hay grandes de lesiones no las detecta. Otro comentario que habéis puesto es la triple interacción germinal PALB2, "smoking passive" y radón. Y es verdad que el tabaquismo pasivo es un factor de riesgo asociado a cáncer de pulmón también. Tiene un riesgo relativo más bajo que el radón y no se considera la segunda causa, o sea que por cuestión de probabilidad, porque al final hablamos de estimaciones y de probabilidad hasta que no tengamos los datos del estudio MIRROR, es más probable que estuviera expuesta y que se deba, tiene más riesgo atribuible al radón que al tabaquismo pasivo. Pero una cosa interesante del tabaquismo pasivo es que el radón, la radiactividad del radón, utiliza en todos los vectores que tengan en el aire para mantenerse y para favorecer la difusión en el pulmón. Quiere decir que si vives en un ambiente con polución, con contaminación y en una exposición a radón baja, tienes más riesgo de inhalar radón que si vives en el campo en una zona de alto radón. Por lo tanto, cuando estás expuesto al tabaquismo pasivo, tienes el riesgo del tabaquismo pasivo y el riesgo de la exposición a radón con el vector de radiactividad que utilizan las partículas del tabaco. Así que esta triple interacción es muy chula y lo estudiamos en MIRROR, que es el estudio que hace Marta. La otra R3, en el que medimos el radón y estudiamos interacción, tabaco y radón; tabaco y tabaquismo pasivo. Alex dice: "El [inaudible] tendrá 3 ensayos, el actual es 34 genes, el ampliado PALB2 y [inaudible] con más de 400 genes". "Laura, ¿qué tumores se relacionan con el radón además del pulmón?". Se relaciona con prácticamente todos, pero los que tienen más evidencias son leucemias y linfomas y los tumores cerebrales, específicamente en población pediátrica, pero también en adultos. Y luego tenemos, quizás en los niveles más altos de evidencia siguiendo, son los gástricos, porque el radón también se bebe, está disuelto en el agua. Entonces, esófago gástrico, los gástricos, con colon hay datos muy controvertidos, renal, a nivel hepático y los colangios intra y extrahepáticos porque son tumores que la reactividad alfa del radón se deposita de forma natural en el hígado; en vía biliar y a nivel óseo, por lo tanto, osteosarcoma, o sea tumores óseos, ya sea leucemias y osteosarcomas. Se me está olvidando alguno, cabeza y cuello. Al final, es prácticamente pensar que es un gas que nosotros inhalamos y que impacta, lo que pasa es que por epitelio, por transferencia capilar, la partícula alfa puede pasar al torrente circulatorio y entonces ahí se deposita el hueso en diferentes sitios. Y luego además la alfa que normalmente la para una hoja de papel o la piel, puede decaer, porque sabéis que es de la cadena de desintegración del uranio, y entonces decae en una Beta y las partículas Beta son muchísimo más profundas, más pequeñas, y por eso hay casos también descritos en cáncer de ovario. Se me estaba olvidando la piel, que es uno de los más frecuentes, tanto melanoma como no melanoma. Y como sabéis nosotros, una de las cosas que queremos demostrar es el impacto, la relación del radón con los drivers moleculares. Y una cosa que nos parece muy interesante es que en melanoma, el 50 por ciento de los tumores son BRAF mutados y son al mismo tipo de mutación exactamente de que una en las que en datos preliminares hemos encontrado concentraciones altas de radón en casa de los pacientes, que es la BRAF V6000. Es un campo por explorar, no solo un cáncer al pulmón, sino en muchísimos. "Sería muy bueno ver en tejido la clonalidad de esta mutación". De EGFR, ¿dices? Sí. Lo que vamos a hacer es hacer un exoma. Gracias a los genetistas que tuvimos una reunión superinteresante para discutir un poco de cuál podría ser la estrategia de después de este SCAN, de todos los datos que va a generar SCAN sobre el cáncer de pulmón y la familia. Ellos nos recomendaron que para estudiar cáncer de pulmón, como no hay datos, no podemos basarnos en criterios de mama y de ovario y de colon porque son diferentes. En casos tan interesantes como estos, lo que vamos a hacer es un exoma del tumor y un RNA si va bien, y del tejido sano para ver qué cambios ha generado la mutación de PALB2 en tejido sano que pueden favorecer el desarrollo en el tumor. Y como tenemos los datos de radioactividad, cuál es la firma asociada a radiactividad, podremos ver si el radón tiene que ver o no. Luego los compañeros de la Politécnica de Madrid nos van a ayudar un poco a afinar los datos de radón que van a desplazarse allí en la foto que ha puesto Juanca. Es una máquina, es un aparato de medición, un Geiger, que llevan allí, que miden en la casa, fuera de la casa. Es un caso tan sumamente ilustrativo por la parte germinal, por la parte radón y por la parte de interacción que vamos a intentar estudiarlo lo máximo posible para poder publicarlo con la mayor información posible. "Se ha explorado o se explorará además los datos de genómica, mutaciones, datos de expresión génica". Sí, eso mismo. Eso es lo que vamos a hacer porque al principio habíamos pensado en hacer un panel más tarde, pero es verdad que no tiene sentido porque vamos a explorar donde no tiene por qué haber una alteración. Es mejor hacer algo exploratorio completamente investigacional, pero tener toda la información posible, RNA y exoma. "¿Crees que en estos casos puede influenciar?". Estoy segura. Estoy segura, yo como hipótesis, luego habrá que demostrarlo. Pero que la clonalidad, esa es una de las cosas que miraremos en MIRROR. En MIRROR estudiamos la interacción de radón "smoking". Lo que vamos a mirar principalmente es, por ejemplo, la inducción de respuesta inmune, o sea, cómo es la respuesta inmune de un tumor inducido por radioactivo, o sea en el que la radiactividad ha tenido un efecto cosinérgico al tabaco o no. Y por supuesto, en cáncer de pulmón no fumador, ya se ha descrito que un aumento de la inestabilidad cromosómica y, sobre todo, reordenamientos, hay un montón de reordenamientos en los pacientes; reordenamientos, no los típicos "oncodrivers", sino en general. Hay un patrón de reordenamientos cromosómicos brutal en los no fumadores que no se sabe de dónde viene. Aunque en paralelo, sabemos que un aumento de la inestabilidad cromosómica es una de las alteraciones típicas de la radiactividad. Es una de las cosas que exploraremos es eso, es ver si eso tiene un impacto, la inestabilidad cromosómica, esta sociedad per pronóstico. Por lo tanto, si eso tiene un impacto en la respuesta a los tratamientos. Probablemente si tienes un tumor más inestable, vas a responder peor y va a influenciar tu resistencia. Si tienes un tumor monoclonal simple, la resistencia será más simple, si tienes un tumor ya agresivo. Yo imagino, eso es una de las hipótesis que tenemos. Eso lo estudia la [inaudible], que es el estudio de la [inaudible]. "¿Cuál es la marca del detector?". No tenéis que comprar detectores porque eso estamos gestionándolo. Vamos a intentar, yo sí diré, la marca se llama Rado Nova, pero vamos a intentar gestionar que el propio servicio pueda medir el radón. Ya os iremos contando. Yo creo que es tiempo. Quería darle las gracias a Juan Carlos porque es verdad que ha trabajado muchísimo. Es un caso superdifícil. Es muy difícil explicar la mutación de EGFR exón 20, incluso para nosotros. Y de verdad que tiene un mérito enorme lo que has hecho, porque es un caso además hipercomplicado. Gracias. Muchísimas gracias y nos vemos. Laura, una pregunta, perdona. ¿Ustedes tienen ya una base de datos de todas las pacientes que podemos tener en el Clínico que tienen mutaciones? Por ejemplo, yo en mama tengo una con un check dos, pero que está así, está en hormonoterapia adyuvante, otra con un Li-Fraumenni. Digo si esas tendríamos que hacérselas llegar a ustedes o ustedes ya han detectado a estas pacientes. Claro, nosotros por ahora recogemos: el criterio de entrada es cáncer de pulmón. Entonces, de esos casos, lo que hemos hablado con Aurora, con Lorena, es ver qué casos de esos que ya están diagnosticados tienen antecedentes familiares de cáncer de pulmón para ver si a través de esas familias, por ejemplo, a nosotros sí nos serviría, Reinaldo, es que le preguntes a tus pacientes si tienen antecedentes familiares de cáncer de pulmón. Correcto. Intentar tener esa información del cáncer de pulmón para ver si encontramos lo mismo. Porque esto de verdad que no hay nada, no hay absolutamente nada. Todo lo que vayamos a reportar, todo lo que vayamos a presentar, es completamente nuevo. Y yo creo que es original y además es muy bonito porque tiene una aplicación directa a los pacientes, que es establecer esa población de riesgo. Mira, Adela dice: "Estamos Belén y yo trabajando en ello". Perfecto. Si no hay más pregunta, si tenéis alguna pregunta que se quede, podréis escribirnos un mail o a Juanca o a mí. Muchas gracias a todos y nos vemos dentro de 15 días. Dentro de 15 días no, porque es Navidad, ya nos reunimos en enero, así que feliz año a todos y felices fiestas. Adiós, muchas gracias. Adiós. Gracias. Gracias, adiós.
