《生物学概念与途径》课程由饶毅2008年在北京大学设立和主持，面向所有大学生和研究生，目的是让年轻的学生了解生物学历史上，一些重要的概念是如何提出的，一些重要的途径和方法是如何用来解决重要且有深刻意义的生物学问题的。 大部分内容由饶毅讲授，带着大家一起解读1866年孟德尔的遗传学论文，解读1910年摩尔根的果蝇论文，解读1944年Avery、McLeod、McCarty如何提出DNA是遗传物质的论文。这些经典性的工作，让我们从思想上理解科学研究是怎么做的。 北京大学物理系的汤超教授、哈佛大学的谢晓亮教授、北京生命科学研究所的王晓东教授、北京大学化学院何川教授、清华大学的施一公教授、北京大学的植物生物学的邓兴旺教授和顾红雅教授，分别从物理的定量、化学与生物的交叉、生物化学的经典实验、化学角度的生物大分子、结构生物学、现代农业生物技术与种业发展、驱动演化的“力”等多学科，多角度讲授重要的概念和途径。 本课程重思想，重交叉，重培养学生的科学能力；培养科学研究的价值观（比如判断什么是好的科学），力求为未来科学探索树立参照系；老师提供一个起点，能看的多深，发展多远，取决于同学们的天赋和努力。 希望大家通过我们的慕课有所收获。
6.色觉（IV）-颜色的分辨
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Do curso por Peking University
生物学概念与途径
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还原与整合（1）—色觉的形成-饶毅
还原与整合是生命科学研究的两个基本方法，对现象的还原与描述占据了大多数的内容，而对于整合的研究则相对较少。本次课程以色觉形成的发现过程为例，先介绍了早期人们对于光感和视觉的认识以及发现视网膜上视杆细胞和视锥细胞分别参与视觉信号感知，然后详细介绍了对光的强弱有反应的视紫红质，以及对三种不同波长的光有偏好的色觉敏感蛋白的发现以及信号转导过程，总结了从感光分子的发现到色觉形成的整合过程。
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饶毅教授
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所以整个这个过程 是一个还原的过程，随后再通过一个研究生的工作
看出来色觉是怎么解决的。
这个问题只解决了 感光蛋白怎么通过视黄醛感受不同的波长。
它感受了不同的波长以后，它会造成
细胞的兴奋性的变化，视网膜的感光细胞 视锥细胞兴奋性的变化。
视锥细胞兴奋性变化以后 通过神经递质释放的差别造成双极细胞的兴奋性差别。
我之所以说差别的原因 是因为它释放的神经递质，同一个递质作用于下一个细胞，下一个细胞有含兴奋性受体、
抑制性受体。
所以你如果是释放多了作用于兴奋受体，那下面就是兴奋；
释放多了作用于下面抑制性受体，是抑制下面细胞；释放少了作用于下面兴奋性受体 那是抑制；释放少了作用于下面抑制性受体，那是兴奋。
所以这四种情况在视网膜里面全部发生，取决于在哪个地方、 什么时候、 什么东西发生。
然后双极细胞兴奋变化以后 它影响，它对下面
RGC 的调节是一个简单的调节。
然后作用于 RGC 以后，RGC 再往上面传。
所以再要传到上面 高级中枢才能分析色觉。
所以这部分工作做出来以后，有很多好玩的 下一步。
好玩的下一步包括可以考古。
我们都学过化学，化学里面有一位 很重要的科学家叫 Dalton。
John Dalton 除了是化学家以外，他其实还做过其他东西 他同时是原子论的一个重要的科学家。
然后他有一个很特殊的能力 能够识别自己的错误。
绝大部份的人对于自己的大部分错误 是认识不到的。
当然有一部分人能够认识到，认识到自己的错误还能改正错误的人 是更少的。
这点就跟你们讲得清清楚楚。
不能假设人人都能认识错误，不能假设很多科学家都能认识自己的错误。
同时你们在谈朋友的时候都要分清楚，哪些是你可以改正的，哪些是你不可以改正的；
哪些是对方可以改正的，哪些是对方不能改正的，你到底受不受得了。
不要寄希望于他一定能改正，大部分错误是改不掉的。
少部分人能够认识，还能改。
John Dalton 是这样。
他已经意识到自己跟其他人看东西的时候 不一样。
而且他自己的 brother 跟自己一样，看东西跟人家不一样。
然后他还意识到可能是他有问题不是别人有问题。
感觉你怎么验证？ 我们不是，可能你们都不是这批人。
你们同学里面，小学、 中学同学里面，有一批人不愿意上学了就肚子痛。
谁能知道他肚子不痛？你说那是白的，我说那是黄的，我怎么跟你验证？
我们验证是通过第三者验证，我们两个人是吵不下去的。
John Dalton 说："是我有问题。
" 他说不光我有问题，他提出了化学假说。
他说可能我眼球里面水晶体的地方 混了一点颜色，有点东西进去了。
所以我那一点颜色混在里面，所以造成我看东西都跟你们不一样。
所以他说我死了以后你们留住我的眼睛做解剖。
所以他一死，医生就给他做了解剖，然后把那个水晶体切开来 他的预计是错的，看过去看不出来跟别人的差别。
但是呢 人家这是很严谨，就把他的眼睛供在那里，用福尔马林泡在那里，就存下来了。
存下来到了 1995 年 那就有人想起来："咦，他的眼睛还在这里。
"我们就拿一点来测一下 他的DNA序列。
一测就测出来了，就知道是具体在哪个基因上面他有变化。
所以可以完全解释他是通过那个基因变化造成他的色觉有变化。
所以这是他1798年，1794年、 1798年的时候
说的事情， 在1995年这个问题终于解决了。
这是对 科学感兴趣的英国人才会有这么长的时间去问这个问题。
你解决了
视网膜的第一级问题以后，并没有解决最后的色觉问题 但是是一个很大的推进。
你解决了视网膜的问题以后 还可以举一反三。
举一反三就是鼻子里面 会不会也有 GPCR
，然后就有药物可以抑制 GPCR 的 signaling ，结果发现也是。
然后既然这样是的话，那鼻子里面感受嗅觉的，我也可以去找它的 嗅觉受体。
这是光感受体，这是嗅觉受体。
所以 1991 年，当时在 哥伦比亚大学的女科学家
Linda Buck 和她的导师 Richard Axel
她说："我们也重做这个实验。
" 我们用这个东西，那么 可以做如，做这个跟
Jeremy Nathan 在 1980 年 做一样的实验。
也可以呢，这个时候 PCR 用的比较多了，那么拿两段 这个引物来，去找，在鼻子里面去找它相似的基因。
那么也不需要百分之百跟视网膜一样。
可以低一点，然后在鼻子里面找了一大堆 发现可能有八九百个在鼻子里面表达
mRNA 的 GPCR ，那就是说这些有可能是嗅觉的分子。
证明这些是嗅觉的分子是一个很麻烦的事情。
视觉就是光，有没有光和不同波长的光。
嗅觉 它没有香分子、 臭分子，它没有这样的分子。
是有闻的过去香蕉、 苹果、 桔子、 梨
还有中午食堂里的饭菜，有不同的东西。
可是你拿出一个分子来 它也不对应于特定的
一个东西，所以这个就比较麻烦，比光要难研究。
所以 1991 年虽然他们发了《CELL》 说这个可能是嗅觉的，实际上证明它是对嗅分子反应呢，花了相当长的时间。
那嗅觉是因为
分子含有一些东西，结合不同的嗅受体，那激动不同的嗅细胞然后往上传。
所以这个工作是完全拷贝 视网膜的工作。
不光是拷贝，1991 年的工作不是第一个工作。
在前面 80 年代就有人做了嗅觉系统的 G 蛋白 和 G 蛋白下面要作用的离子通道都有人做了。
最重要的是 Hopkins 的 Randy Reed。
他写也是在80年代
做了一系列工作，知道嗅里面是用了 G 偶联蛋白及其控制的受体。
他们只是没有做到 GPCR。
所以1991年的这个工作是他们具体把GPCR做到。
所以她一方面是抄袭眼睛的，一方面是跟着其他人已经做的工作。
这两个人是很特别的。
他是一个，这个是很年轻的时候就出名了 她是很慢出名。
他们两个只差两岁，她比他只小两岁，他是正教授，她还是博士后。
Axcel 是在分子生物学上有很多重要的贡献。
他还在其他的研究，包括艾滋病病毒作用的受体 的克隆，他也做过。
所以他是一个很多产 很重要的科学家。
同时当时当然他有相当大的，在科学界的 影响力。
所以在这样的情况下，他的博士后做出这个工作以后
他们一方面对嗅觉系统有推动，另一方面他们影响力特大，所以可以把前面的人
视觉的系统的人都得不到奖，他们嗅觉系统的人还可以得诺贝尔奖金。
另外一方面，他除了做这个工作以外，他们还做了一个工作。
他们另外一个工作是 Axcel 实验室的，叫 Peter Monbuck ，是一个欧洲人在他的实验室做的。
这个嗅皮层上面有不同的嗅的细胞
结果他们发现表达同一种 因为这有八九百个，这个
不同的嗅觉的受体，他们发现表达同一种
嗅受体的细胞投射到中枢区的时候，在有一个地方，同样受体 表达的细胞，投射在同样的地方。
这个工作是看着过去很漂亮的。
然后对于学分子生物学的人来说，就认为他们找到了 是嗅觉理解的。
因为只要这个 结构兴奋了，那么就表明这些细胞，这些分子
感受了特定的受体，这个工作在后面是有问题的 因为这个继续投射下去，在嗅皮层的时候
这个投射的点是没有规律的。
所以在嗅皮层如何理解特定嗅觉 ，在他们得奖的时候理解是很有限的。
但是因为他的影响力太大了，所以就可以混一个诺贝尔奖金。
嗅觉做了以后，
做味觉，也抄袭上面两个系统。
那在味觉系统去找GPCR，但是味觉是很特别的。
主要的味觉一共只有五种。
只有五种，所以最后找GPCR，这个舌头舌头上只有五个五个不同的GPCR。
所以这样就很容易对应，哪一个是对应哪一个，对应完了以后它像 这个这个叫什么？
这叫 taste，中文叫什么？ 味觉，味觉是投射到中枢怎么分析的？
这个也不是很容易的，所以第一级系统把视觉搞清楚了， 把嗅觉和味觉都搞清楚了，在第一级。
所以这样举一反三都做出来，所以最重要的当然全部是视觉 视觉系统的工作。
虽然视觉系统工作没得奖，嗅觉和味觉这都是
举一反三跟上来的，所以不能用诺贝尔奖金重写真正的科学史。
道理很重要，但是绝大部分教科书都是蠢材写的，都是把诺贝尔奖金 写的比真正的科学史要重要。
因为多数人写书的时候， 写书时候他如，写书的人多半他不是这个专业的，因为写书就几个人。
他写自己专业时候写的很清楚，他写其他人专业，他也要写他这个意见，章节里面去就会写错。
写的最容易偷懒的就是看到谁得了奖就XX，这个得奖人的文献就照着他的版本写。
然后有些得奖人比如说Richard Axel，
和他的有些学生Peter Monbuck是在写科，歪曲科学史是做得非常 明确的。
他们写综述会说嗅觉的分子生物学 起源于Buck&Axel1991，然后就把Randy 这个 Reed
1980年的文章全扫到垃圾筒里面去了，这是一种强权的做法，我们坚决不要接受。
我们做了这三级以后，那我们还有其他的感觉。
我们有听觉，我们有皮肤上，有触觉， 有温度感觉，
我们有痒， 有抚摸，有本体感觉。
本体感觉是一般人不知道，但是学生理就会知道，我们需要知道 我们各个东西在哪个地方，要不然我们就倒下去了。
所以其他的感觉 我们也可以举一反三，是不是，是不是听觉也是，是不是其他也是。
哎，结果虽然我们
的视觉，嗅觉，味觉，第一级的分子是用的是GPGR， 其他的不是。
听觉， 实际上是一个压力感受。
因为 声波作用于听小骨，作用于
听小骨作用于什么？作用于鼓膜，听小骨它振荡的是 这个cochlea
器官里面的 水和膜，我忘掉了先是谁。
因为听觉的时候会那个，这个振了以后实际上是 这个听觉系统叫毛细胞，毛细胞它受刺激。
受的是压力感受刺激，然后压力感受刺激在系统神经细胞，然后再影响
听觉的传递。
居然到 今天为止，听觉到底是压力感受是用哪一个分子是不清楚的。
我听说大概有三类，一类叫TRP channels TRP。
一类叫一个很大的分子。
最近清华解结构的叫Piezo，还有一类叫nompc还是叫什么东西。
所以听觉的压力感受的分子， 曾经有一段时间，以为就一下解决了就是TRP channel。
后来做做做发现还不清楚是哪一类，然后现在到底到哪一类了我没搞清楚。
那外周压力感受，全身很多地方都可以感受压力的。
那其中有一部分肯定就是用TRP channel，然后
所以皮肤上有很多感受。
以前认为其中一部分是
原初的感受，一部分是其他感受的某种变态。
比如说痛觉，就压得太厉害了，烧得太高了，那就变成痛觉。
现在认为皮肤的不同感觉
可能全部是由不同的神经细胞介导的，是由不同的神经末梢所感受的。
所以压力是一种，温度是一种。
温度是有一部分细胞是对升温有感觉，有一部分 细胞是对降温有感觉。
因为升温和降温是不同的细胞， 而这些细胞在全身的分布是不一样的。
所以你有些地方对 升温敏感些，有些地方对降温敏感些，是因为他们两种细胞分布的不一样。
那升温和降温呢，温度敏感细胞，
我的印象现在都认为是TRP channel。
正因为离子通道最早是在果蝇发现的。
然后以后在高等动物发现，然后实际上 他们起很多作用，对压力有作用，对温度有作用。
TRP channel是一个家系，家族，所以有多个不同的成员。
那其中有些成员对升温敏感，有些动物，有些 对于降温敏感，而且对升温降温是在不同温度范围敏感。
哪几度的时候它就兴奋或者抑制了，都有。
TRP channel里面会有一些好玩的东西。
薄荷吃了过去觉得很凉，薄荷是不降温的。
当你热得要死的时候，你吃薄荷，你的体温是丝毫不会改变，原因是
有一个对冷敏感的TRP channel，它同时对化学分子，薄荷素 敏感。
所以薄荷数刺激降刺激 感受冷的受体，所以给你一个虚假的冷的感觉。
但是你的温度没有变化。
同样， 你吃辣椒的时候觉得很热，
所以英文辣还有一个字是叫热。
原因是辣椒素可以作用于 一个感受升温的TRP channel。
这都是可以用实验证明的，所以你吃辣椒的时候觉得热，
也是在温度没有丝毫变化的情况下是一个 这个化学作用于温度感受器的，这是感觉的差别。
这两个都是分别发了cell，发了nature，证明这两个
刚刚我说了两句话，然后
痛觉知道不是因为 简单的作用于原来的压力感受器和作用于原来的温度感受器。
现在 知道痛觉是当这些刺激，伤害性刺激作用于人体的时候，作用于动物体的时候， 是另外有一类神经细胞。
它专门对痛的 伤害性刺激有反应，然后通过它的通路传上传上中枢信息进行加工。
这些听得过去就很容易 理解。
然后以前不重视的是痒觉 和有感情性的触摸。
像这个痒觉大概就是压力压得很轻的时候，
这些细胞就受了一点东西的时候，后来有人做下去发现痒觉。
也是通过一类特定的神经细胞，他所感受他再传下去，所以整个痒的通路也是一条通路。
然后再有人做， 发现有感情的抚摸和没有感情的是有差别的。
而且有感情的抚摸大概是用了另外一类
神经末梢和它传向的神经细胞，它传向的中枢 加工是分开来的。
有感觉的触摸的那些神经末梢只在有毛的区域有 这个光的区域是没有的。
所以你摸对方 对方的这个地方，对方不会觉得感情上会有变化的。
所以握手是这样握，握手如果是在背面握，这会产生很多问题。
你以前以为这是个习惯性的问题，你现在知道这是个生物性的，是一个神经生物学的问题。
你跟人握手握这个地方的时候，握着男的别人觉得你是同性恋，握着女的觉得你有什么特殊的- ，握在这个地方别人觉得没关系啊。
这里面是有生物学。
然后这一部分生物学是没有做完的，因为这部分生物学难做，这一部分
得用人做才好，要不然谁给你报告这个事情，老鼠你说它舒服不舒服，你说它这个，怎么跟你- 说它舒服不舒服。
啊，所以我们
感觉神经系统的第一级到今天居然没做完。
得了好几个诺贝尔奖金，次要的工作得诺贝尔奖金以后 还没做完，高级的当然做的是更少。
所以你看这样一个还原的过程视觉系统，搞清楚色觉。
大概在第一级神经元的第一个细胞的第一个分子。
我们做了一百多年的研究，但是这样
慢慢的扎实的推进中国古代的一句哲学就完了，那一句话 那一句话在2000年讲是一样，很有趣的。
在几十年前讲那就 是废话一句。
现在还有人在教训非科学家，用这种话来教训科学家。
那根本就是不懂装懂，跟他讲清楚，搞清色觉第一个细胞用了多少时间，做了多少漂亮的工作。
然后你真正觉得恍然大悟，能够理解了。
理解什么，理解第一级。
所以今天我就讲这些。
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